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室内空气污染所致过敏性炎症介导的心理疾患
发表时间:2017-01-12 20:29:17 作者:本站编辑 来源: 本站原创

室内空气污染所致过敏性炎症介导的心理疾患

杨旭1周鄂生1,2覃萍2*

1. 华中师范大学生命科学学院环境科学实验室,武汉430079

2.    国家注册数据研究中心丹麦奥尔胡斯大学DK-8000丹麦

摘要:有学者怀疑室内空气污染与心理疾患有一定的关系,但其生物学机制并不十分清楚。室内空气中存在多种多样的过敏原(例如螨虫、霉菌、蟑螂排泄物、宠物毛发等),也存在过敏症的非过敏原性致病因素,例如佐剂过敏体质激发原等。室内空气过敏原与过敏症的密切关系已得到明确的公认,同时过敏性炎症症与心理疾患(例如自杀行为和抑郁症)的关系是目前国际心理健康领域的研究热点之一,已有研究表明,过敏原(例如花粉)作为外源性物质性致病因素,对抑郁症和自杀行为有非常重要的贡献作用。因此,我们有理由提出科学假说:室内空气污染与心理疾患的关系是通过机体产生的过敏性炎症所介导的,室内空气污染可能是现代抑郁症和自杀行为的重要原因之一。同时本文还探讨了室内环境中过敏症的非过敏原性致病因素对现代心理疾患的潜在作用。

关键词:室内空气污染,过敏症,过敏原,佐剂,过敏体质激发原,抑郁症,自杀行为

Mental Disorders Induced by Indoor Air Pollution via Allergical Inflammation

Yang Xu1, Zhou Esheng1,2, Qin Ping2

1.    Lab. of Environmental Sciences, Huazhong Normal University, 430079 Wuhan, China

2.    National Centre for Register-based Research, University of Aarhus, DK-8000, Denmark

Abstract: Indoor air quality is considered to have a certain impact on the mental disorders of public, but the biological mechanism is not clear. There are a wide range of allergens (such as dust mites, mold, cockroach droppings, pet hair, etc.) in indoor air, and there are other factors that can cause allergy, such as "adjuvant" and "atopy stressor." The close relationship between some indoor air pollutants and allergy has been clearly confirmed. At the same time, the relationship between allergy and mental disorders (such as suicide and depression) becomes one of the hotpoints in the field of mental health at present of current international research. Research has shown that exogenous allergens as a risk factor for suicide behavior and depression have a very important contribution role. Therefore, we have reason to suspect indoor air pollution is one of the important risk factors for the continued growth of modern mental illness

Keyword: IAQ; Allergy; Allergen; Adjuvant ; Allergy stressor; Depreesion; Suicide behavior

在发达国家和发展中的中国,有两种似乎没有关联的变化趋势:一是普通公众的心理健康问题日趋严重,特别是抑郁症和自杀行为患者的数量、病情和社会负担的加重;二是城市家庭室内空气污染的日趋严重,特别是当室内装修成为新的时尚以来,这种趋势尤其明显。本文拟从现有环境医学和心理医学的研究成果出发,提出一项新的科学假说:现代社会的室内空气污染可能是现代社会心理疾患加重的重要外源性物质性因素之一,连接二者关系的生物学机制可能是机体的过敏性炎症。

1.         室内空气污染与过敏症(Indoor Air Pollution and Allergy

室内空气污染与过敏症有密切的关系,特别是室内生物性过敏原对过敏症的作用,受到生物医学界的一致公认。近年来的研究表明,除了室内过敏原之外,室内还有一些非过敏原性空气污染物也能诱发过敏症,其诱发过敏症的生物学机制与过敏原的作用完全不同。

1.1  过敏症的研究进展

过敏症是指机体处于I型变态反应时的病理学状态,由I型变态反应引起的疾病包括:哮喘、过敏性鼻炎、荨麻疹、过敏性胃肠炎和过敏性休克等,统称为过敏症。主要的病因是侵入体内的环境过敏原和患者自身的过敏体质。在诸多的过敏症中,以哮喘最为重要,发病严重时可以致人于死地,并已经造成了世界性的医疗经济负担。

过敏原主要包括:室内的螨虫、蟑螂粪便和尸体碎片、宠物皮屑、霉菌及其代谢产物、室外树/草花粉和食物中的某些蛋白质等,当它们侵入人体之后,使那些过敏体质患者的机体免疫系统发生活化,产生针对这些过敏原的特异性IgE,然后进一步产生I型变态反应(见图1),俗称过敏反应 过敏症的客观生物标志物主要有:(1)血清中IgE总量(t-IgE)增加;(2)血清中抗原特异性IgEs-IgE)呈阳性。

 

1. I型变态反应机制图(引自免疫学教育网

而所谓过敏体质(atopy则指的是机体内的辅助性T细胞亚群间平衡被打破,2类亚群(Th2)处于过度活化,1类亚群(Th1)处于相对抑制时的病理学状态(见图2,图3)。反映Th2活化的客观生物标志物主要有IL-4IL-10IL-13IL-5IL-9,常优先选用IL-4为代表;反映Th1抑制的客观生物标志物主要有干扰素g(INFg)、肿瘤坏死因子b(TNFb)、IL-2,常优先选用INFg为代表。国际上也常采用IL-4/INFg相对比值来反映过敏体质的相对水平和严重程度。

 

 

过敏体质形成机制(IL-4/IL4-R/IgE)


 

 

辅助性T细胞亚群间的平衡调控

 

Th2细胞所产生的白细胞介素-4IL-4)和白细胞介素-13IL-13)可与产生IgEB细胞膜上的IL-4受体(IL4-R)结合,使B细胞分化成熟,开始合成和分泌IgE(见图3)。B细胞分泌的s-IgE被运送到有关器官粘膜组织中,与局部的肥大细胞/嗜碱性粒细胞膜上的IgE抗体Fc段e受体IFceRI)结合,使机体处在致敏状态(见图1)。再次发生过敏原侵入时,抗原与这些s-IgE特异性结合,使FceRI之间发生交联,肥大细胞/嗜碱性粒细胞就会产生脱颗粒,机体就会发生过敏症。

过敏症的后果是引起局部器官组织过敏性炎症,极少情况还可以引起全身症状,例如过敏性休克(见图1)。过敏症对机体的伤害程度主要处决于过敏性炎症的强度和持续时间,反映机体过敏性炎症的客观生物标志物主要有肿瘤坏死因子a(TNFa)、IL-6IL-1IL-8IL-12,常优先选用TNFa或者IL-6为代表。此外,血常规检查中白细胞的计数和分类(中性粒细胞、淋巴细胞、嗜酸性粒细胞等)也有助于过敏性炎症的诊断。

过敏症患者数量常常呈季节性变化(这一点与抑郁症和自杀不谋而合):主要原因是过敏原之一花粉的季节性消长。树花粉出现在春季,占全年空气中花粉总量的约75 %,故患过敏症患者的数量在春季形成大高峰,Rogers等学者为此对能引起过敏症的各种树木花粉进行了排序研究。夏末和秋初是出现草花粉的季节,过敏症数量又会出现一次小高峰。这个季节的豚草花粉具有高度的过敏原性,被认为是北美洲最重要的过敏原之一[Rogers et al. 1997]

过敏症的另外一个特点就是发病具有基因连锁遗传特性:同一家族的成员,包括亲代和子代,对过敏原敏感的种类和强度具有很大的相似性,故学者提出遗传因素和环境因素对过敏症发病均有重要的作用[Kang et al. 2005]。举例来说,在异卵双胞胎中,发生同种过敏性皮炎的重合率为21%~23 %,而同卵双胞胎重合率高达72%~86 [Schultz et al. 1993; Larsen et al. 1986]。对双胞胎患哮喘的流行病学研究也有类似结论[Koppelman et al. 1999; Laitinen et al. 1998]。虽然目前已经能够肯定遗传因素对过敏症的作用,但是由于候选突变基因的遗传分隔模式十分复杂,遗传机制还不清楚,故已成为一个活跃的研究领域[Zaas et al. 2003]

1.2  室内空气中诱导过敏症的危险因素

室内空气中存在多种多样的过敏原(例如尘螨、霉菌、蟑螂排泄物、宠物毛发等),还存在有其他致过敏症的危险因素,例如近期研究所提出的佐剂过敏体质激发原等,它们与过敏症的关系正在密切的研究过程之中。现分述如下:

1.2.1 室内过敏原

室内空气中的过敏原主要包括室内环境中产生的螨虫、蟑螂粪便和尸体碎片、宠物皮屑、霉菌及其代谢产物;以及室外进入室内的花粉等。过敏原对过敏症的致病作用是全世界公认的,并且可以用I型变态反应学说得到合理的解释,是非常传统的理论学说,因此作者在此不予赘述。

1.2.2 非过敏原性致病因素

在过敏症的外源性危险因素之中,除了环境过敏原之外,另外一类就是非过敏原性致病因素。所谓非过敏原性致病因素指的是:可以诱导机体发生过敏症,但本身并不能诱导机体产生特异性IgE的物质等。文献中常提到的概念包括:佐剂过敏体质激发原低分子量化合物使机体产生IgG1IgG4的抗原性物质等,这些概念互相之间存在重合(交集)。近年来,这些致病因素的研究开始得到重视,因为单一的过敏原学说不能解释,也无助于遏制过敏症发病率和死亡率的世界性增长趋势。

佐剂(Adjuvant:常指本身并不能诱导机体产生特异性IgE,但是客观上又可以诱发或促进过敏症发生的外源性物质,例如氢氧化铝、邻苯二甲酸酯类化合物等。佐剂概念本身与其作用机理并不密切相关,而注重客观上可以诱发或促进过敏症发生这种事实,因此它是一个笼统的概念。

过敏体质激发原(Atopy stressor:例如甲醛,其作用机理是分子信号通路激活Th2细胞系统,使机体表现为获得性过敏体质。人类过敏体质可以分为两类[Lu et al. 2005. 本文作者课题组的研究成果]:(1)先天性过敏体质,主要是亲代遗传因素(基因多态性)所致,常为终生性过敏体质;(2)获得性过敏体质,则由环境过敏体质激发原的暴露所致,常表现为一过性过敏体质,可随过敏体质激发原的消失而缓解。过敏体质激发原(例如室内空气甲醛)与过敏原不同,虽然都是外源性物质,但是机体并不产生针对它们的特异性IgE,而它且能通过非I型变态反应的机制,例如类香草素受体信号传递系统(Type II VR signalling system: FA/VR/Ca2+/IL4/IgE),导致机体Th2淋巴细胞系统的活化,使机体产生获得性过敏体质。

低分子量化合物(Low molecular weight agentsLMA:根据分子量是否大于1 kD,所要研究的环境化合物可被大致划分为高分子量化合物(high molecular weight agentsHMA)以及低分子量化合物(low molecular weight agentsLMA)两类,这种分类标准虽在一定程度上并不严谨,但仍然是简单且有用的。HMW通常是(糖)蛋白有机大分子,一般来说HMW是通过经典的IgE介导途径诱发过敏症。对于LMW而言,除了特定的化合物,如酸酐、金属盐以及活性染料等可产生特异性IgE外,在决大多数LMW诱发的过敏症病例中,仅有少数案例可以检测到特异性IgE,表明大多数LMW诱发的过敏症可能涉及到了IgE介导途径以外的免疫机制,甚至是由非免疫途径介导。

使机体产生IgG1IgG4的抗原性物质:近期分子免疫学的研究表明,IgE不是机体内唯一的过敏素,某些IgG抗体和某些丝裂原也可能诱导I型变态反应,例如IgG1IgG4,因此在哮喘的动物学模型中,常常需要考虑检测这些生物标志物。目前有关这些物质的种类和性质还不十分清楚。

2.         过敏症和心理疾患(Allergy and Mental Disorder

过敏症对抑郁症状和自杀行为的诱发和促进作用是医学心理学研究领域的一个新热点。国际上有少数有实力的医学心理学研究机构(例如美国国立心理卫生研究所)正在开展新一轮有关的基础研究,致力于从过敏症上打开缺口,寻找除了基因以外,对抑郁症和自杀行为有重大影响作用的外源性物质性病因,从而开辟预防和治疗抑郁症和自杀行为的新理论和新途径。

2.1  过敏症与抑郁症关系的研究进展

有越来越多的证据证明过敏症和抑郁症之间的协同关系:芬兰双胞胎流行病学调查发现过敏症和抑郁症有共同的遗传危险性[Cuffel et al. 1999];另一项芬兰的队列研究发现,在妇女人群中过敏症和抑郁症之间的联系程度要比男性高[Timonen et al. 2003]。在二者的联系中,细胞因子的表达活化可能起到了关键作用[Dantzer 2001, 2004, Kim et al. 2002, Wong and et al. 2001]。另外还有一些病例研究报告指出,癌症和肝炎病人在临床上接收细胞因子治疗时,常常会出现抑郁症状和自杀行为[Ademmer et al. 2001, Capuron et al. 2003, Janssen et al. 1994],及时停止细胞因子治疗是预防这种抑郁症和自杀有效的医疗措施[Capuron et al. 2003]

近年来本文作者丹麦奥胡斯大学覃萍(Ping Qin)教授正主持一项和美国马里兰大学合作的大型科研项目,他们提出的一种研究假说是:对于树花粉敏感的人群,在春季树花粉高峰期,他们会罹患过敏症(春季过敏症),所出现的过敏性炎症导致呼吸粘膜组织中的有关的细胞因子释放,使抑郁症恶化,患者病理心态更为脆弱,增加了自杀的危险性[Qin et al., 2007 and 2005](见图)。

 

4. 过敏症致抑郁症和自杀的研究假说

关于过敏性炎症与细胞因子诱发抑郁症的分子机制研究,在近几年得到加强(见图4):细胞因子的表达数量的增加可以诱发抑郁症,主要机制是:包括IL4在内的某些细胞因子可以诱导吲哚双氧酶的表达上调,一方面降解色氨酸,引起色氨酸的耗绝[Schwarcz 2004, Wichers et al. 2004],由于色氨酸的合成是血清复合胺代谢途径的限速反应步骤,因此色氨酸的耗绝就会引起血清复合胺的减少,进一步引起脆弱体质的患者复发抑郁症[Delgado et al. 1990, Delgado et al. 1994];另一方面吲哚双氧酶的表达上调,能将色氨酸的代谢从血清复合胺途径转变为犬尿氨酸途径,进而产生某些神经毒性化合物,这些化合物被证明与重度抑郁症有直接的关系[Capuron et al. 2003b]

过敏性炎症细胞因子诱发抑郁症的其他线索还包括(见图4):某些细胞因子可以抑制皮质激素对下丘脑-垂体-肾上腺轴的负反馈而发挥作用[Miller et al. 1999];另一个可能的影响机制是:过敏性炎症的信号通过迷走神经[Watkins et al. 1995],外周神经系统[Goehler et al. 2000]和血脑屏障的渗透[Merrill and Murphy 1997]传达到大脑,例如TNFa就可能参与这些过程[Ilyin et al. 1998];还有就是细胞因子也影响单胺类神经递质,恶化抑郁情绪[Schiepers et al. 2005]

目前看来,国外研究过敏症对抑郁症影响的主要技术路线是根据季节分布进行的(见图4):主要是利用过敏症与抑郁症季节性高峰进行研究。春季是树花粉出现的高峰期,过敏性鼻炎和哮喘非常流行,在欧美国家成人发病率可以达到10%~30%,儿童更高,可以高达40%以上;同时春季也是抑郁症发病高峰期,有关研究发现,在患过敏症的人群中,抑郁症的发病率要高于对照组人群[Timonen et al. 2002, 2003]。关于细胞因子与抑郁症的关系,国内已有众多的研究。但是至今还没有将过敏症,包括外源性过敏原,与抑郁症联系起来的研究工作。

小结:过敏症与抑郁症关系的研究已经取得一定的进展,但是总体说来,实质性研究并不是很多,许多环节上的分子机制还知之甚少,离确认二者的因果联系还有相当一段距离。

2.2  过敏症与自杀行为关系的研究进展

自杀行为的概念包括自杀意念(ideation)、自杀企图(attempt)和自杀死亡(completion)。

目前关于抑郁症对自杀行为的诱导和促进作用,已经得到充分的肯定(见图4)。很多研究表明,春季是抑郁症的高发季节[Fossey and Shapiro 1992, Maes et al. 1993];春季也是自杀行为的高发季节,这是众多的心理流行病学研究得到的共同结论[Petridou et al. 2002]。在接收调查的抑郁症患者中,有近2/3的人有过自杀意念和冲动,而其中15%~25%的人最终采取过自杀行动。

除了遗传因素之外,还有什么因素是二者共同的客观危险因素呢?

上世纪90年代流行的看法是:光照周期、光照时间和光照强度的变化可能是抑郁症和自杀行为出现季节性高峰的共同原因[Goodwin and Jamison 1990]。但是随后的研究且不支持这种结论:(1)自杀行为的高峰期一般位于45月份[Altamura et al. 1999],即不符合光照最长的6月份(夏至),或者最短的12月份(冬至),也不符合变动最大的3月份(春分)(Terao et al. 2002);(2)在美国加州[Tietjen and Kripke 1994]和英国研究[Barker et al. 1994]的研究结果表明:每天的日照时间与自杀呈负相关;但是澳大利亚[Lambert et al. 2003]和英国的另一次研究[Salib and Gray 1997]且表明:每天的日照时间与自杀呈正相关;(3)此外还有一些地区间光照时间比较的研究[Petridou et al. 2002, Terao et al. 2002, Deisenhammer 2003],但结果总是不一致,互相矛盾。

2004年芬兰精神流行病学家Timonen[Timonen et al. 2004]对有季节性自杀行动的人群进行调查,将患者按照曾经是否有过敏症(过敏性鼻炎、哮喘和荨麻疹)的病史进行区分,发现过敏症病史与季节性自杀之间有非常密切的联系。2005年美国马里兰大学病理心理学系Postolache等学者发现树花粉高峰期与年轻女性的自杀之间有密切联系[Postolache. 2005],树花粉高峰期使她们的相对自杀率增加了2倍。有趣的是,树花粉高峰期对男性的自杀率并没有明显的影响[Timonen et al. 2002, 2003a and 2003b],一种合理的解释是:女性体内的雌激素,与过敏体质患者体内的Th2细胞因子(IL-4IL-10, IL-13)有强烈的协同作用,促进B细胞迅速合成并分泌特异性IgE,导致比男性更为严重的过敏性炎症,并最终诱发这些年轻女性的自杀。

小结:从全球范围来看,过敏症与自杀行为关系的研究还处在初步阶段,科学问题的提出仅仅只有3年,研究报告的数量也十分有限,有关的基础理论还有许多的空白。

3.         室内空气污染和心理疾患的关系(Indoor Air Pollution and Mental Disorder

综上所述,虽然有学者怀疑室内空气污染与心理疾患有一定的关系,但其生物学机制并不十分清楚。我们的科学假说是:室内空气污染与心理疾患的关系可以通过机体产生的过敏性炎症所介导,室内空气污染可能是现代人群抑郁症和自杀行为的重要原因之一(见图5)。假说推理的大前提是:过敏性炎症与心理疾患(例如自杀行为和抑郁症)的关系是目前国际心理健康领域的研究热点之一,已有研究表明,过敏原(例如花粉)作为外源性物质性致病因素,对抑郁症和自杀行为有非常重要的贡献作用;假说推理的小前提是:室内空气中存在多种多样的过敏原(例如螨虫、霉菌、蟑螂排泄物、宠物毛发等),也存在过敏症的非过敏原性致病因素,例如佐剂过敏体质激发原等,它们是现代人患过敏症(包括过敏性炎症)的重要原因。因此,从逻辑学上讲,我们的理论假说是成立的,后续的任务是通过严密的科学研究,提供第一手的研究数据,最终达到检测本项科学假说的真实性。为现代人群心理疾患的防治措施提供一条新的途径。

     

5. 室内空气污染和心理疾患关系的逻辑学推理

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基金项目:中丹政府合作项目(AM15:3)“中国大学生抑郁症和自杀行为的流行病学和分子遗传学研究”;国家科技支撑计划项目(2006BAI19B052006BAJ02A10)。

第一作者简介:杨旭(1954-),男,教授,博士生导师;研究方向:生化及分子生物学。通讯作者pq@ncrr.dk


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